中藥噴劑的發(fā)展及相關(guān)顆粒測試淺析
　　
　　                                                                               任中京 付善任
　　
　　摘要：本文綜述了中藥噴劑的特點(diǎn)及分類，噴劑及相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展，并介紹了噴劑的質(zhì)量控制方法，著重探討了霧滴顆粒大小的檢查手段。
　　
　　關(guān)鍵詞：噴霧劑；顆粒測試；激光粒度儀
　　
　　1.醫(yī)藥噴劑的行業(yè)現(xiàn)狀
　　
　　醫(yī)藥噴劑近年來發(fā)展較快，其作用機(jī)理及低毒副作用受到越來越多人的青睞，包裝容器、生產(chǎn)設(shè)備、工藝與技術(shù)等也不斷改進(jìn)，應(yīng)用范圍、產(chǎn)品種類不斷增加。作為肽類及蛋白類藥物非注射給藥系統(tǒng)的一種，醫(yī)藥噴霧劑越來越受到研究者的重視，目前廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。
　　
　　氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑是密切又有巨大差異的三種劑型。氣霧劑靠拋射劑驅(qū)動；粉霧劑依賴人呼吸作動力，以吸入為主；噴霧劑則是一種*的劑型，有霧化給藥的優(yōu)勢及特點(diǎn)，還避免了使用拋射劑，特別使用于皮膚、黏膜、肢體表面、腔道等部位給藥。隨著近幾年來氣霧劑拋射劑氟利昂禁用，很多氣霧劑產(chǎn)品也在學(xué)習(xí)噴霧劑的工藝思路，噴霧劑得到了較快的發(fā)展。
　　
　　中藥噴劑是中國*的劑型，即可發(fā)揮中醫(yī)藥組方的優(yōu)勢，又可展示細(xì)微液滴遞藥的特點(diǎn)，臨床應(yīng)用方便，療效確切，得到普遍認(rèn)可。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2007-02底，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)了43張中藥噴霧劑注冊證，其中燒傷噴霧劑3張，口腔炎噴霧劑4張，是同品種中申報zui多的，其余品種均各對應(yīng)一張批文。共涉及38個品牌，藥品名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格和功能主治見附錄一。其中，傷科靈噴霧劑，腫痛舒噴霧劑，筋骨傷噴霧劑，鼻寧噴霧劑和口鼻清噴霧就來自貴州苗醫(yī)傳統(tǒng)配方，而復(fù)方青蒿噴霧劑是云南彝醫(yī)用藥。由表1可以看出，從品種的角度，我國中藥噴霧劑種類很多，品種覆蓋范圍較廣，與化學(xué)藥品噴霧劑產(chǎn)品不相上下，從實(shí)際角度來說，中藥噴劑有以下幾個特點(diǎn)。
　　
　　1.適應(yīng)癥分布較廣。所有中藥噴霧劑品種中以治療口腔和咽喉炎的zui多，有11個：活血止痛、治療跌打損傷的7個，治療心絞痛的3個，燒燙傷的4個，鼻炎的4個，婦科用藥3個，感冒藥4個，痔瘡1個，皮膚病1個。體現(xiàn)了中藥的特色和專長。用法以外用和腔道為主。
　　
　　2.配方粗糙，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不高。由于噴劑多以溶液、混懸液、乳液等形式遞送，配方相對簡單，質(zhì)量控制指標(biāo)較化學(xué)藥品噴劑要寬泛粗糙。
　　
　　3.品種規(guī)模小，無巨無霸產(chǎn)品。38個品種分布在35家藥廠生產(chǎn)，產(chǎn)值和利潤微薄，在企業(yè)中與其他品種相比一般無足輕重。
　　
　　2.中藥噴劑的發(fā)展前景
　　
　　中藥傳統(tǒng)的湯劑、散劑已經(jīng)越來越難以適應(yīng)現(xiàn)代社會快節(jié)奏的生活方式和臨床應(yīng)用的需要，各種新開發(fā)的劑型在某種程度上已經(jīng)替代中藥飲片的使用。在我國，中藥噴劑起步雖晚，但發(fā)展較快。今年來，隨著中藥行業(yè)的發(fā)展，噴霧容器日趨完善，中藥噴劑的制備工藝日趨成熟，在局部、全身、呼吸道疾病治療等方面應(yīng)用更加廣泛，充分顯示其獨(dú)到的優(yōu)勢，以成為了中藥藥劑領(lǐng)域的一個重要分支。
　　
　　2.1新的拋射系統(tǒng)
　　
　　傳統(tǒng)的拋射劑為氟利昂，因其對臭氧層的破壞而被禁止使用。國內(nèi)外各大制藥公司對新型拋射劑進(jìn)行了大量的研究，主要集中在不含氯的氟帶烷烴及低分子量可液化的烷烴。前者可用于吸入用氣霧劑的拋射劑；后者用于外用或環(huán)境消毒、殺菌用氣霧劑，其中局部應(yīng)用的有治療燒傷、小創(chuàng)傷、感染、哮喘、殺菌消毒、各種皮膚疾患等的氣霧劑。國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可用于藥用氣霧劑的跑設(shè)計(jì)和有七氟丙烷、四氟乙烷及二甲醚等。
　　
　　2.2新的產(chǎn)品
　　
　　氣霧劑產(chǎn)品已從原來哮喘治療藥物增加到抗生素藥物、心血管藥物、抗病毒藥物、鎮(zhèn)痛藥物、鎮(zhèn)靜藥、外用消炎鎮(zhèn)痛藥、植物激素類藥物氣霧劑等。氣霧劑用于肽類及蛋白類藥物的吸入或鼻腔給藥，從而代替注射給藥途徑的研究也越來越多。目前，上正在研究將藥物與拋射劑在耐壓容器中混合后，將混懸液直接經(jīng)閥門充入氣霧劑容器中的工藝，而中成藥氣霧劑研究也是一個熱點(diǎn)。
　　
　　2.3肺部給藥藥代動力學(xué)及生物利用度
　　
　　經(jīng)肺吸入的藥用氣霧劑需對藥物經(jīng)肺吸入的量進(jìn)行量化，氣霧劑粒子在肺部的分布及達(dá)到肺深部的量（肺部生物利用度）對其療效有重要影響，因而在生物利用度方面及肺部給藥代動力學(xué)方面的研究越來越多。肺部給藥吸收促進(jìn)劑的研究包括促進(jìn)劑的選擇、作用原理、毒性、刺激性等，利用脂質(zhì)體、蛋白、微球及高分子材料來延長藥物在肺部停留時間及釋放時間。
　　
　　2.4新的耐壓包裝系統(tǒng)、粉末吸入劑及氣霧劑附加裝置
　　
　　目前研究重點(diǎn)在新的閥門系統(tǒng)、劑量調(diào)節(jié)閥、手動閥裝置、兩元罐裝置、自動吸入觸動裝置、新粉末吸入裝置等方面。
　　
　　2.5氣霧劑容器
　　
　　可用于氣霧劑容器的材料有馬口鐵、鍍鋅鐵、鋁、樹脂、橡膠、玻璃以及復(fù)合材料等，氣霧劑容器的結(jié)構(gòu)（如整體、二片式、三片式、雙層容器、二重容器）、規(guī)格、外形和功能等方面的研究也有進(jìn)展。樹脂、橡膠等材料制作的氣霧劑容器也正逐步為人們所認(rèn)知、接受，也將會有新的發(fā)展。
　　
　　3.中藥噴劑的機(jī)遇與挑戰(zhàn)
　　
　　3.1困難和挑戰(zhàn)
　　
　　3.1.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中藥噴霧由于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和成分的復(fù)雜性，困難重重。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是產(chǎn)品質(zhì)量的標(biāo)尺，沒有高嚴(yán)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，就很難談及中藥噴劑的大發(fā)展。
　　
　　3.1.2吸收和作用機(jī)理譬如比用噴霧劑對于鼻腔纖毛運(yùn)動的影響和鼻粘膜毒性、外用噴霧劑的經(jīng)皮過程等[11]。
　　
　　3.1.3配方和工藝配方涉及到藥效的合理而科學(xué)認(rèn)定；工藝則設(shè)計(jì)活性成分的富集、保護(hù)和遞送，還送容器、閥門、遞送泵、材料等多重因素影響。
　　
　　3.2機(jī)遇和前景
　　
　　3.2.1機(jī)遇中藥噴霧面臨著機(jī)遇：①霧化給藥的形式*而不可替代，工藝先對簡單[12]；②氣霧劑由于拋射劑替代問題遭遇困境；③粉霧劑在微粉化、穩(wěn)定性、遞送可靠性方面都有難以克服的障礙；④與化學(xué)藥品比：安全且配方來源廣泛。
　　
　　3.2.2前景良好的機(jī)遇使重要噴霧成為近年研發(fā)的熱點(diǎn)。其具有廣闊的前景：①中藥噴劑近幾年會有巨大發(fā)展，噴霧劑將成為霧化給藥體系的主導(dǎo)。②適宜于噴劑的活性組分和天然提取物成批涌現(xiàn)。植物化學(xué)的飛速發(fā)展，發(fā)掘了眾多活性組分或提取物，可考慮采用噴霧劑發(fā)揮*遞送效果。如鬼臼素噴霧劑[13]。③名優(yōu)特中藥改為噴霧劑是捷徑。有人利用蜂膠成膜性快，殺菌性強(qiáng)及促進(jìn)黏膜新生的作用，佐以其它成分，職稱噴霧劑方式，治療口腔潰瘍[14]。復(fù)方土牛膝口腔噴霧劑[15]，清開靈噴霧劑[16]都是正在研發(fā)的例子。④中藥噴劑將首先在口腔咽喉炎、鼻炎、燒燙傷、感冒等治療領(lǐng)域獲得突破。
　　
　　4.中藥噴劑的質(zhì)量控制
　　
　　《中國藥典》規(guī)定溶液型噴霧劑藥液應(yīng)澄清，乳劑型噴霧劑液滴在介質(zhì)中應(yīng)分散均勻，混懸型噴霧劑藥物細(xì)粉與附加劑充分混勻。非定量閥門噴霧劑應(yīng)作噴射速率、噴出總量檢查，定量閥門噴霧應(yīng)作每瓶總掀次、每掀噴量或每掀主藥含量檢查，吸入用混懸噴霧劑應(yīng)作粒度檢查。詳見附件一。這里著重介紹一下噴劑粒度檢查的方法及意義。
　　
　　吸入用氣霧劑的生成及其在人肺部的沉積取決于許多因素，如氣霧劑顆粒的理化性質(zhì)、釋藥裝置的設(shè)計(jì)原理和特性、患者的呼吸模式以及人肺部的形態(tài)等。氣霧劑特性包括顆粒的大小分布、氣霧速度和呼濕性等，中國藥典2010年版二部附錄中規(guī)定供吸入用的藥物氣霧劑的粒徑應(yīng)小于10μm。目前吸入劑粒度分布的測定方法有顯微鏡測定法、慣性撞擊器法、激光散射測定法、飛行時間空氣動力學(xué)粒徑分布測定法。
　　
　　顯微鏡測定法是zui古老、zui直接的顆粒大小測定方法，也是*可以觀察和測量單個顆粒的方法，是測量粒度的zui基本方法。其中光學(xué)顯微鏡的測試范圍在0.3-200μm，透射電子顯微鏡的測試范圍在1nm-5μm，掃描電子顯微鏡的測試范圍是大于10nm。顯微鏡法測量的樣品量極少，取樣和制樣時，要保證樣品有充分的代表性和良好的分散性。但由于其取樣太少，很難代表所測顆粒的平均水平。
　　
　　慣性撞擊器法是利用慣性撞擊的原理，按粒徑大小分離藥物顆粒的方法，與其他方法相比，能對不同粒徑范圍內(nèi)的活性藥物成分予以定量，所測定的霧滴大小分布系指從吸入器中釋放的其空氣動力學(xué)霧滴直徑小于一定大小的藥物占每劑藥物含量的比率。
　　
　　儀器裝置如下圖一所示。　　                                       圖一霧滴（粒）分布測定裝置圖
　　
　　A：橡膠接口，連接吸入裝置。B：模擬喉部，由改進(jìn)的50ml圓底燒瓶制成，入口為29/32磨口管，出口為24/32磨口塞。C：模擬頸部。D：一級分布瓶，由24/29磨口100ml圓底燒瓶制成，出口為14/23磨口管。E：連接管，由14口磨口塞與D連接。F：出口，接流量計(jì)，上有塑料螺紋帽（內(nèi)含墊片）使E與F密封。G：噴頭，由聚丙烯濾器制成，濾器底部有4個直徑為1.85mm±0.125mm的噴孔，噴孔中心有一直徑為2mm、凸出2mm的凸出物。H：二級分布瓶，24口250ml錐形瓶。
　　
　　撞擊器法是目前吸入制劑體外霧滴分布測定zui經(jīng)典的方法，也是各國藥典評價吸入制劑霧滴分布推薦使用的方法。但工作量大、耗費(fèi)時間，其中空氣流速是影響測定的主要因素。
　　
　　飛行時間空氣動力學(xué)粒徑分布測試方法是通過精密的飛行時間技術(shù)來實(shí)時測量粒子的空氣動力學(xué)粒徑。其粒徑測量范圍達(dá)到0.5-20μm。由于基于飛行時間的空氣動力學(xué)粒徑計(jì)數(shù)僅僅與粒子形狀相關(guān)，從而避免了折射系數(shù)的干擾。
　　
　　激光散射測定法主要是利用激光粒度儀進(jìn)行測試。激光粒度儀是根據(jù)激光散射原理。當(dāng)入射光照射在顆粒上會散射出一定頻率的散射光，這種散射光與顆粒的粒徑有關(guān)，對散射光進(jìn)行有關(guān)計(jì)算即可得出顆粒的粒度信息。
　　
　　激光散射法是目前應(yīng)用zui廣泛的粒度測試方法，其優(yōu)點(diǎn)包括：1.測量范圍廣，可以測量微米至納米級的顆粒，這也正是當(dāng)今粒度測試涉及的主要區(qū)間；2.由于光的透射性，可以實(shí)現(xiàn)非接觸測試，對被測樣品的干擾很小，從而減小了測試的系統(tǒng)誤差；3.激光散射法中，光電轉(zhuǎn)換元件的響應(yīng)時間很短，可以實(shí)現(xiàn)快速測試；4.激光散射法與計(jì)算機(jī)配合使用，易于實(shí)現(xiàn)測試過程的自動化；5.重復(fù)性好，平均粒徑的典型精度可達(dá)1%以內(nèi)；6.操作簡便。
　　
　　激光粒度儀集成了激光技術(shù)、現(xiàn)代光電技術(shù)、電子技術(shù)、精密機(jī)械與計(jì)算機(jī)技術(shù)等，是目前顆粒測試領(lǐng)域的主要儀器。其中在噴霧粒度分布的測試中，國內(nèi)代表產(chǎn)品為濟(jì)南微納公司生產(chǎn)的Winner311xp。該款儀器是專門針對霧滴粒度測定而專門設(shè)計(jì)開發(fā)的臺式噴霧激光粒度儀，采用了激光散射原理，進(jìn)行不接觸測量，具有重復(fù)性好，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，操作簡便的優(yōu)點(diǎn)。Winner311xp的測試范圍在0.1-100μm，且準(zhǔn)確性、重復(fù)性誤差都小于3%。Winner311xp采用的是半導(dǎo)體激光器，波長為650nm，且儀器采用了管式開放結(jié)構(gòu)，保障噴霧場的通暢，不易污染，易于清洗。其工作原理如下圖二：

附錄一

中藥噴霧劑產(chǎn)品匯總

序號	產(chǎn)品名稱	生產(chǎn)企業(yè)	規(guī)格（ml/瓶）	功能主治
1	潔康寧噴霧劑	北京華神	10	清熱解毒，燥濕殺蟲，止癢消腫。
2	柏梔祛濕噴霧劑	貴州浩誠	30,90	清熱解毒，祛濕止帶。
3	婦膚康噴霧劑	貴州仁康	30,50,100	主治各種陰道炎
4	燒傷噴霧劑	華北制藥	40,500	消熱解毒，消腫止痛。
5	燒燙寧噴霧劑	四川禾正	20,50,100	清熱解毒，活血化瘀，收斂生肌。
6	燒傷凈噴霧劑	北京同仁堂	10-130	解毒止痛，利濕消腫。
7	黃虎噴霧劑	江蘇天際	20,60	消熱解毒，消炎止痛，化瘀去痛，涼血止血，生新斂瘡
8	復(fù)方川貝清喉噴霧劑	成都民意	20	清熱解毒，消腫利咽
9	復(fù)方一枝黃花噴霧劑	貴州百靈	15,25	清熱解毒，宣散風(fēng)熱，清利喉嚨。
10	咽喉舒噴霧劑	成都亨達(dá)	20	適用于各型急慢性咽喉炎
11	咽喉寧噴霧劑	廣西千福	20	疏風(fēng)清熱，解毒利咽。
12	舒咽清噴霧劑	桂林三金	20	清熱疏風(fēng)，消腫利咽。
13	開喉劍噴霧劑（兒童型）	貴州三力	10,15	清熱消毒，消腫止痛。
14	開喉劍噴霧劑	貴州三力	10，20,30	用于急慢性咽炎，扁桃體炎口腔潰瘍、牙周炎
15	金喉健噴霧劑	貴州宏宇	10,20	祛風(fēng)解毒，消腫止痛，清咽利喉
16	九味羌活噴霧劑	江西同方	20	解表除濕，止痛。
17	口潔噴霧劑	廣州白云山	15,20	清熱解毒。
18	口腔炎噴霧劑	黑龍江天龍	10,20	清熱解毒，消腫止痛，去腐生肌，促進(jìn)潰瘍愈合。
19	腫痛舒噴霧劑	貴州維康	30	活血化瘀，消腫止痛。
20	酸痛噴霧劑	廈門東風(fēng)	20-250	舒筋活絡(luò)，祛風(fēng)定痛。
21	傷科靈噴霧劑	貴州恒霸	20,30，50,60	清熱涼血，活血化瘀，消腫止痛。
22	風(fēng)濕噴霧劑	沈陽精誠	30,50,60	用于風(fēng)濕（類風(fēng)濕）關(guān)節(jié)炎、頸椎病、肩周炎、骨質(zhì)增生、跌打損傷
23	筋骨傷噴霧劑	貴州遠(yuǎn)程	25，100	活血化瘀，消腫止痛。
24	新力正骨噴霧劑	成都利爾	15,30	接骨強(qiáng)筋，活血化瘀，消腫止痛。
25	雙虎腫痛寧噴霧劑	重慶御一	60,80	化瘀行氣，消腫止痛，舒筋活絡(luò)，祛風(fēng)除濕。
26	心痛寧噴霧劑	北京同仁堂	10	溫經(jīng)活血，理氣止痛。
27	心痛舒噴霧劑	廣東華南	4,10	活血化瘀，涼血止痛。
28	川蘇救心噴霧劑	吉林中鼎	10	活血化瘀，行氣止痛。
29	復(fù)方熊膽通鼻噴霧劑	重慶科瑞	15	疏風(fēng)通竅。
30	鼻寧噴霧劑	貴州奧秘	10,15	疏風(fēng)解表，清熱通竅。
31	益鼻噴霧劑	廣西歡寶	10	辛溫散寒，通利鼻竅。
32	滴通鼻炎水噴霧劑	廣西博科	10,15	祛風(fēng)清熱，宣肺通竅。
33	口鼻清噴霧劑	貴州神奇	10	疏散風(fēng)熱，清熱解毒，清利咽喉。
34	熱感清噴霧劑	海南養(yǎng)生堂	10	治療風(fēng)熱感冒
35	感冒欣噴霧劑	湖南愛民	10,15	發(fā)表宜肺，芳香化濕。
36	傷風(fēng)凈噴霧劑	合肥凱華	5,10,15	疏風(fēng)解表，清熱通竅。
37	復(fù)方青蒿噴霧劑	昆明制藥	5,15,20,50	清熱解毒，化瘀止血，消腫止痛。
38	傷復(fù)欣噴霧劑	貴州神奇	10,50,100	破淤，化積，消腫，解毒。